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ktv加盟抗LRP4抗体-抗agrin抗体:重症肌无力诊断标志物研究最新进展-征战重症肌无力

2017-11-19 全部文章 60 ℃
抗LRP4抗体/抗agrin抗体:重症肌无力诊断标志物研究最新进展-征战重症肌无力鼎新机场
引言
神经肌肉接头NMJ是由运动神经末梢和与它接触的肌肉细胞膜形成,参与控制肌肉的收缩(1,2)濡羽 。重症肌无力(myasthenia gravis, MG)是自身免疫性NMJ病变,临床表现为骨骼肌无力症状。多数病人(~88%)可检测出抗乙酰胆碱受体抗体(AChR-Ab)和肌肉特异性酪氨酸激酶抗体(MuSK-Ab)阳性。对于剩下约12%的血清阴性MG病人,临床诊断存在盲区,需要发现新的致病自身抗体。MG病人血清中可检出多种自身抗体,包括Titan,cortactin,LRP4,Agrin等十多种抗体(3-5),然而并非所有的抗体都具有致病性,这为MG的临床诊断与治疗增加了困难。通过对实验性自身免疫性重症肌无力(EAMG)动物模型研究,是确认MG致病抗体的重要手段。
近期浙江大学沈承勇课题组结合最新研究进展,综述了LRP4抗体的EMAG动物模型(6);美国Case Western Reserve University和南昌大学梅林课题组报道了Agrin抗体可诱导小鼠MG (7)异世龙神 ,并综述了Agrin抗体、LRP4抗体可作为MG新的诊断标志物(8)。上述工作体现了重症肌无力诊断标志物研究的最新进展武川论坛。
一、LRP4-EAMG动物模型
为证实MG病人自身抗体具有致病性,需要通过主动免疫诱导出自身抗体或被动免疫输入自身抗体来建立EAMG模型模拟MG病人的临床表现污秽摇篮 。目前AChR-EAMG和MuSK-EAMG动物模型研究较为充分,低密度脂蛋白受体相关蛋白4(LRP4)-EAMG报道较少龙小宝。
LRP4是Agrin的共受体,参与NMJ形成和维持。汪建文和肖亚涛等结合近期的最新研究进展(9-11)一夜皇妃 ,综述了LRP4-EAMG模型及其病理生理学机制(6)。通过主动或被动免疫均可建立LRP4-EAMG模型,小鼠出现类似MG病人的肌无力症状;电生理检测显示复合肌肉动作电位波幅降低;微小终板电位发放频率减少、波幅降低;光镜和电镜下可见NMJ突触前后膜的形态学异常。LRP4自身抗体可能阻断LRP4与agrin或与MuSK结合抑制MuSK酪氨酸磷酸化,进而抑制AChR聚集。另外,补体激活也参与LRP4-EAMG的发病。LRP4-EAMG和AChR-EAMG两种模型的抗体血清亚型特点较为相似,提示在临床中,与MuSK-MG病人相比,LRP4-MG和AChR-MG病人的诊治方法更为相似。
二、Agrin-EAMG动物模型
Agrin是一种基底膜蛋白,它包括两种异构体:神经型agrin和肌肉型agrin。N-agrin可与LRP4结合戚喜冰,激活MuSK进而诱导AChR的聚集,在NMJ结构形成和维持中有着重要作用;M-agrin不能诱导AChR聚集。
前期研究表明,对于AChR、MuSK、和LRP4三种抗体均阴性的MG病人k2288 ,可检测出抗agrin抗体。Yan等通过利用N-agrin免疫小鼠,可使小鼠产生MG样症状林金福。用M-agrin来免疫小鼠,则不会产生MG表现。细胞水平实验证实,N-agrin抗体可减少agrin诱导的AChR聚集;而抗M-agrin抗体则没有这个效果(7) 。另外,Yan等还做了LRP4-EAMG和Agrin-EAMG的综述(8)。另外,何广位一些肌萎缩侧索硬化症病人中也可以检测到抗-agrin和抗LRP4抗体(12)狮狮虎 ,但两种抗体与肌萎缩侧索硬化的因果关系尚不明确。
新诊断标记物的发现,有助于临床医生对重症肌无力进行快速准确的诊断。也说明MG更可能是一种复杂的疾病综合体,它可因不同病因分为不同亚组,不同亚组有着其独特的症状,未来系统大样本确诊MG病例需要回答不同类型MG是否需要采取不同的治疗措施马兰花简谱。只有这样的研究,才能实现MG的精准治疗法医庶女 。ktv加盟
References
1.Wu et al. To build a synapse: signaling pathways in neuromuscular junction assembly. Development. 2010
2.Li et al. Neuromuscular Junction Formation, Aging, and Disorders. Annu Rev Physiol. 2018
3.Zhang et al. Autoantibodies to lipoprotein-related protein 4 in patients with double-seronegative myasthenia gravis.Arch Neurol. 2012
4.Zhang et al. Autoantibodies to agrin in myasthenia gravis patients.PLoS One. 2014.
5.Shen et al. LRP4 in neuromuscular junction and bone development and diseases.Bone. 2015
6.Wang et al. Introducing Autoimmunity at the Synapse by a Novel Animal Model of Experimental Autoimmune Myasthenia Gravis.2018.Neuroscience.
7.Yanet al. Induction of Anti-agrin Antibodies Causes Myasthenia Gravis in Mice.2018 Neuroscience
8.Yan et al. Agrin and LRP4 antibodies as new biomarkersof myasthenia gravis. 2018 ANNALS OF THE NEW YORK ACADEMY OF SCIENCES.
9.Shen et al. Antibodies against low-density lipoprotein receptor-related protein 4 induce myasthenia gravis. 2013, J Clin Invest
10.Mori et al.Immunization of mice with LRP4 induces myasthenia similar to MuSK-associated myasthenia gravis. Exp Neurol. 2017
11.Ulusoy et al. Immunization with Recombinantly Expressed LRP4 Induces Experimental Autoimmune Myasthenia Gravis in C57BL/6 Mice. Immunol Invest. 2017.
12.Rivner et al. Agrin and low-density lipoprotein-related receptor protein 4 antibodies in amyotrophic lateral sclerosis patients. Muscle Nerve. 2017
作者简介:汪建文,浙江大学医学院附属第一医院神经内科副主任医师。
编者案:
非常漂亮的工作,精彩的简述。

(Autoimmunity Reviews, 2013: 924-930)

(Medicine, 2017:e6798)
目前已经发现重症肌无力(MG)的自身抗体中,有些已经被确定为致病自身免疫抗体,有些是与某一临床特征相关的标记抗体(如与胸腺瘤相关的抗体)。
对于这些抗体的深入研究,正在一点点改写MG的诊治策略和指南。
本期责任编辑: 李尊波;总编辑:谢琰臣;顾问:许贤豪。
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